Hay investigaciones científicas cuyo elemento más llamativo parece, en principio, anecdótico. Que una mula haya servido para mejorar los mapas genéticos del caballo y el burro podría parecer una simple curiosidad zoológica. En realidad, es precisamente la combinación genética de este animal híbrido la que ha permitido a los investigadores resolver uno de los problemas más difíciles de la genómica moderna: averiguar qué ocurre en las regiones del ADN que durante años permanecieron prácticamente ilegibles.
El estudio, dirigido por investigadores de la University of Kentucky y publicado en Cell Genomics, presenta nuevas referencias genómicas del caballo y el burro con una resolución muy superior a las anteriores. Los nuevos ensamblajes incorporan grandes cantidades de ADN que faltaban o estaban colocadas de forma incorrecta en los mapas precedentes y permiten observar con mayor precisión estructuras fundamentales de los cromosomas.
La importancia del trabajo está, por tanto, menos en la imagen llamativa de una mula utilizada como herramienta científica que en lo que esta permite descubrir sobre evolución, genética y funcionamiento de los cromosomas. Este animal recibe un conjunto de cromosomas de su madre caballo y otro de su padre burro. Aunque ambas especies están estrechamente relacionadas, sus secuencias de ADN presentan suficientes diferencias para que los investigadores puedan distinguir el origen de cada fragmento.
Eso resolvió un problema técnico considerable. Cuando los científicos intentan reconstruir un genoma a partir de ADN de un caballo, las dos copias de muchos cromosomas son extraordinariamente parecidas. Separarlas correctamente puede resultar complicado. En una mula, en cambio, las diferencias entre las secuencias procedentes del caballo y del burro funcionan como una especie de señalización natural.
Los investigadores pudieron realizar así un proceso conocido como “phasing”, mediante el cual identificaron qué segmentos pertenecían al linaje equino y cuáles al asnal. De una misma muestra biológica pudieron reconstruir, por tanto, referencias mucho más completas para las dos especies. Es una solución particularmente elegante: el híbrido no solo proporciona información sobre sí mismo, sino que permite separar y estudiar los dos genomas parentales.
El verdadero salto está en las zonas que antes eran invisibles
A pesar de que la genómica ha avanzado enormemente durante las últimas décadas, secuenciar un genoma no significa necesariamente haberlo leído por completo, ya que existen regiones especialmente difíciles debido a que contienen enormes cantidades de secuencias repetidas. Entre ellas se encuentran los centrómeros y los telómeros; estos últimos se sitúan en los extremos de los cromosomas y cumplen funciones esenciales de protección, mientras que los centrómeros desempeñan un papel fundamental durante la división celular al permitir organizar la separación de los cromosomas.El problema es que las tecnologías anteriores tenían dificultades para determinar con exactitud dónde empieza, termina o se organiza una región formada por miles o millones de secuencias muy similares.
Los nuevos métodos de secuenciación, combinados con información sobre la estructura tridimensional de los cromosomas, han permitido avanzar hacia ensamblajes telómero a telómero (T2T), es decir, mapas que intentan reconstruir los cromosomas prácticamente de extremo a extremo.
No significa que absolutamente cada letra del ADN haya quedado resuelta. Persisten algunos huecos y extremos cromosómicos difíciles de anclar. Pero el salto respecto a las referencias anteriores es considerable: el nuevo ensamblaje incorpora aproximadamente un 11,4% más de secuencia en el caballo y un 11,5% más en el burro.
Uno de los resultados más interesantes aparece precisamente al estudiar los centrómeros. Los investigadores estimaron que el ADN satélite —secuencias cortas repetidas miles o millones de veces— representa aproximadamente el 9% del genoma del caballo y el 8,3% del del burro. Pero la distribución de estas secuencias no es igual en ambas especies.
La diferencia resulta especialmente llamativa en los centrómeros, ya que, mientras la mayoría de los del caballo se encuentran asociados a grandes regiones de ADN satélite, en el burro, por el contrario, 16 centrómeros carecen de este tipo de ADN, y los restantes presentan diferentes variantes de estas secuencias repetitivas. Esta disparidad permite observar algo fundamental para comprender la evolución de los équidos: que los cromosomas no son estructuras estáticas.Los centrómeros pueden cambiar de posición dentro de un cromosoma sin que necesariamente tenga que producirse una alteración equivalente en la secuencia básica de ADN. El estudio encuentra variaciones en los burros que pueden extenderse a regiones de hasta 2,8 millones de letras de ADN, ampliando considerablemente la escala de variación observada anteriormente.
La conclusión no es que el genoma “se mueva” de manera arbitraria, sino que determinadas estructuras cromosómicas poseen una dinámica evolutiva mucho más compleja de lo que sugerían los mapas genéticos antiguos.
Por qué importa para entender la evolución de los équidos
Caballos, burros y otros équidos proceden de una historia evolutiva común, pero han seguido caminos diferentes. Comparar sus genomas permite estudiar qué cambios aparecieron en cada linaje y cómo determinadas modificaciones cromosómicas pudieron acompañar la divergencia entre especies.
Y aquí aparece una cuestión especialmente interesante: la evolución no consiste únicamente en acumular mutaciones dentro de los genes que codifican proteínas. También intervienen grandes reorganizaciones cromosómicas, secuencias repetitivas y estructuras que durante mucho tiempo quedaron fuera de los mapas genéticos.
Esta nueva información permite comenzar a estudiar esas regiones como una parte activa de la historia evolutiva de los équidos, un contexto en el que la mula, paradójicamente, se convierte en una herramienta excepcional para comprender a sus progenitores gracias a que un genoma de referencia funciona como un mapa con el que pueden compararse individuos diferentes.Cuanto más completo sea ese mapa, más fácil resulta identificar variantes genéticas asociadas a enfermedades, características físicas, rendimiento, reproducción o diversidad entre razas.
Los investigadores ya plantean utilizar estas nuevas referencias como columna vertebral del Horse Pangenome, un proyecto destinado a comparar los genomas de diferentes caballos para determinar qué distingue, a escala genética y estructural, a razas tan diferentes como los Clydesdale, los árabes y otras poblaciones equinas.
Esto supone pasar de la idea de “un genoma del caballo” a una visión mucho más amplia: un conjunto de genomas que representa la diversidad real de la especie. @mundiario